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2020年12月18日黄道吉日吉时(2020年12月18日黄历吉时)

2020年12月18日黄道吉日吉时(2020年12月18日黄历吉时)

mRNA拿下诺奖,有啥应用前景?

澎湃新闻记者 李潇潇

诺贝尔奖终于落在全球新冠疫情期间名声大噪的mRNA技术上。

北京时间10月2日下午,瑞典卡罗琳医学院宣布,将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳·考里科(Katalin Karikó)和德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在信使核糖核酸(mRNA)研究上的突破性发现,这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度。

基于mRNA技术的新冠疫苗让mRNA技术获得全球关注,该技术也多次被认为有希望让相关研究者获得诺奖,这一期望终于在2023年成真。

诺奖之外,mRNA技术早已在商业化落地:全球诞生了美国的莫德纳(Moderna,MRNA.US)、德国的百欧恩泰(BioNTech,BNTX.US)、 CureVac(CVAC.US)等mRNA巨头;国内方面,有石药集团(1093.HK)、康希诺生物(688185.SH;6185.HK)、沃森生物(300142.SZ)、智飞生物(300122.SZ)、艾美疫苗(6660.HK)、百济神州(BGNE.NS;06160.HK;688235.SH)、复星医药(600196.SH;02196.HK)等上市公司重金布局,也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。

消除mRNA技术临床应用障碍

据新华社报道,随着分子生物学的进步,基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐渐研发出来。然而病毒依靠机体细胞才能复制,基于全病毒、病毒蛋白质和病毒载体的疫苗都需要大规模的细胞培养。在某些传染病疫情暴发时,快速生产疫苗就先要密集投入资源培养细胞。因此,长期以来研究人员一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术,但这个过程困难重重。

本世纪初,考里科和韦斯曼在美国宾夕法尼亚大学合作研究时注意到,机体免疫系统的树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物,从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们注意到,mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基,还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA(核糖核酸)中的碱基经常被化学修饰,而体外转录的mRNA没有这些化学修饰。是因为这种碱基修饰导致了区别吗?

为了验证这一想法,他们生产出了不同的mRNA变体,每种变体的碱基都有独特的化学修饰,并将其传递给树突状细胞。研究结果令人震惊:当mRNA中包含碱基修饰时,炎症反应几乎消除了。这一开创性的研究结果发表于2005年。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量,考里科和韦斯曼消除了mRNA技术临床应用道路上的关键障碍。基于此技术,针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的mRNA疫苗得以研发;新冠疫情暴发后,两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来。

东亚前海证券研报指出,mRNA疗法将经过修饰的mRNA模板递送到细胞内,在细胞内产生蛋白刺激人体免疫系统,从而达到治疗疾病的目的。相比于传统疗法,mRNA技术利用人体细胞直接在体内表达蛋白,因此有效性更好,尤其适用于一些不能成药的靶点,同时mRNA开发成本低,能极大缩短药物和疫苗的开发周期和成本。mRNA技术的应用领域十分广泛,可用于预防性疫苗、治疗性疫苗以及治疗药物等领域。

除了应用在新冠疫苗方面,从目前各家公司的管线来看,mRNA技术主要被应用在传染病和肿瘤领域,流感疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、狂犬疫苗等mRNA产品均在研发阶段。此外,以莫德纳为代表的公司还在推动mRNA技术在遗传性罕见病的治疗上。中信证券研报预测,非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元,mRNA产业链市场前景广阔。

三大mRNA巨头借新冠疫苗崛起,

百欧恩泰因专利被起诉

在mRNA三巨头中,最知名的当属百欧恩泰,其合作方包括“宇宙大药厂”美国辉瑞公司。2020年12月, 商品名为COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美获批紧急使用,成为美国首款获批使用的新冠疫苗。

辉瑞2021年财报显示,COMIRNATY年收入超360亿美元,成为当年的新“药王”。2022年财报显示,辉瑞全年营收1003亿美元,为历史最高水平,其中新冠疫苗收入378.06亿美元,占报告期总营收的比重约37%。

百欧恩泰在中国的合作伙伴是复星医药。2022年财报显示,复必泰于港澳台地区实现销售1500余万剂。自上市以来至2023年2月末,已累计接种超3100万剂。在制药板块销售额过亿的制剂单品或系列中,复必泰位列其中。

百欧恩泰成立于2008年,总部位于德国美因茨,于2019年在纳斯达克上市。凭借mRNA新冠疫苗在商业化方面的成功,其市值一度达到千亿美元,不过这一数字并未长期保持,当前其市值约260亿美元。

与百欧恩泰一样曾经市值达到千亿美元的另一家公司是美国的莫德纳,该公司成立于2010年,2011年开始正式运营,2018年在美国纳斯达克上市。商业化层面,莫德纳目前主要依赖新冠疫苗。

2020年12月18日, 美国FDA批准了莫德纳公司研发的新冠疫苗Spikevax的紧急使用授权,这是第二款获批在美国紧急使用的新冠疫苗。2022年财报显示,莫德纳全年营收达到192.63亿美元,营收排名全球药企第18位。值得关注的是,莫德纳正在加码中国投资。

今年7月5日,美国莫德纳公司总部曾向澎湃新闻记者确认,7月5日,公司签署了一份谅解备忘录和一项相关的土地合作协议,为莫德纳在中国研究、开发和制造mRNA创造机会。根据协议,生产的任何药物都将专门针对中国患者,而不会出口。

与百欧恩泰、莫德纳并列“mRNA三巨头”的还有德国CureVac公司,其官网显示,CureVac于2000年正式成立,是世界上第一家成功利用mRNA用于医疗目标的公司。

CureVac选择了“四大疫苗巨头”的葛兰素史克作为合作伙伴,涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不过相关研发并不顺利。2021年6月,CureVac公告称,其候选新冠疫苗三期临床试验的中期分析表明,疫苗预防新冠病症的初步有效性仅为47%,未能达到审批要求的至少50%以上的统计目标。官网资料显示,目前其产品管线走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗,处于二期临床阶段。目前,该公司市值15.34亿美元。

值得一提的是,莫德纳和CureVac均因为mRNA技术专利对辉瑞和百欧恩泰发起诉讼,认为新冠疫苗侵犯了其基础mRNA技术的专利。

新冠疫情过后,眼下多家巨头已经将mRNA技术放在人类更为关心的疾病上,例如癌症。去年10月,百欧恩泰创始人夫妇在接受采访时被问到“基于mRNA技术的癌症疫苗何时能用在患者身上”时,他们表示,可能会在2030年前出现。

国产mRNA公司布局者众,

商业化成果仍待观察

mRNA技术的千亿赛道前景潜力无限,国内已经有mRNA新冠疫苗获批,也有不少上市公司通过合作布局,但商业回报上,国内企业的前路仍有迷雾。

今年3月22日,石药集团的新冠mRNA疫苗(SYS6006)在中国纳入紧急使用,首款mRNA疫苗的猜测终于有了答案。对于该疫苗的商业化进展,石药集团提到,该疫苗在石家庄、上海以及江苏等省市开打。

此前,mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗,早已处于三期临床试验阶段。该疫苗目前仅在印尼获紧急使用许可,尚未在国内获批。沃森生物还与蓝鹊生物合作了mRNA疫苗,2023半年报提到,公司正积极推进疫苗上市许可药品注册申请的相关工作。

因腺病毒载体新冠疫苗而受到关注的康希诺生物也在布局mRNA疫苗。2023半年报显示,其mRNA新冠疫苗已完成临床2b期试验。今年8月7日,康希诺生物与阿斯利康签署《产品供应合作框架协议》,康希诺生物称,此次合作将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。

千亿民营疫苗巨头智飞生物也未缺席mRNA赛道。早在2020年12月7日晚间,智飞生物曾发布公告称,公司拟以自有资金人民币3500万元认购深信生物10.189%的股权,深信生物在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。2023年半年报只提到深信生物是参股公司,并未提及其他任何信息。

深信生物的另一个合作伙伴是百济神州,2022年7月,两家公司达成全球战略合作。根据协议条款,深信生物将从百济神州获得一笔首付款,并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。此外,通过授予百济神州其专有LNP技术平台的非独家使用许可,深信生物将收到一笔额外的首付款,并有权获得额外的里程碑付款。

艾美疫苗在2023半年报提到,公司研发二价mRNA新冠疫苗,截至目前,已在中国申请临床批件,并于2023年3月25日在巴基斯坦开展III期临床试验,目前该临床试验正处于收尾阶段。

斯微生物也是国内mRNA赛道的明星公司。今年7月,有消息称,从2023年7月21日起,斯微生物的天慈工厂暂停试运行,期间相关人员待岗,只保留少量必要人员维持工厂的基本运营、现场看护等工作。就上述消息,斯微生物回应澎湃新闻记者称,主要是因为大环境的客观因素存在,近期也不会有新冠疫苗的生产需求,所以先暂停试运营,把主要精力回归在研发上。

随后的8月24日,斯微生物其微信公众号发文称,公司将开展CDMO业务,即代工。9月底,上海市浦东新区人民法院一条限制消费令显示,对斯微生物采取限制消费措施,限制斯微生物及其法定代表人李航文不得实施多个高消费及非生活和工作必需的消费行为。

从靠mRNA技术多轮融资的明星企业到工厂停产、法定代表人限高,一时间引发行业对后疫情时代mRNA企业生存的讨论。就限高等消息,斯微生物和李航文并未就上述消息作出回应。澎湃新闻记者注意到,10月2日晚间,李航文在朋友圈转发诺奖消息,并配文称:“名至实归,为自己奋斗的道路感到骄傲。”

本期编辑 邹姗

一场法律的军备竞赛:政治资本主义战争中的法律

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图为文章封面截图

图片来源:

https://legrandcontinent.eu/fr/2023/09/26/une-course-aux-armements-juridiques-le-droit-dans-la-guerre-des-capitalismes-politiques/

一场法律的军备竞赛:

政治资本主义战争中的法律

作者:Luca Picotti

译者:秦测皓

译者译言

近年来,全球化进程受阻,逆全球化和贸易保护主义越来越盛行,特别是新冠大流行以来,各国为了保护其战略性产业纷纷以各种理由采取各种贸易保护措施。这些国家不仅对敌对对手设置更高的贸易壁垒,甚至不惜对盟友之间私人实体之间的自由契约也采取干预措施。“国家安全”这一理由被越来越广泛地运用到贸易保护领域,且不惜牺牲本国商业主体的贸易利益。法国作者Luca Picotti在其新书《最强者的法律:法律作为国家间竞争的工具》(La legge del più forte. Il diritto come strumento di competizione tra Stati)中揭示了在与国家利益和安全相关的例外情况下,主权国家如何动用他们的法律军火库实施贸易保护。(本文根据英文译文译出,脚注已删减)

(一)

2021年秋,由特斯拉(Tesla)联合创始人JB Straubel创建的、专门从事电池回收业务的美国内华达初创公司Redwood Material与韩国正极粉末制造商L&F建立了合作和技术转让伙伴关系。利用韩国的专业技术,预计可以让美国公司实现特定的电池生产目标——开设工厂,到2025年每年供应100万辆电动汽车,到2030年每年供应500万辆电动汽车。然而在韩国,技术性最强的业务必须通过非常具有权势的贸易、工业与能源部的许可。除此之外,2022年9月14日,在工业技术保护委员会(Committee for the Protection of Industrial Technology)第四十次会议期间,这一伙伴关系似乎遭到了韩国当局的阻挠。事实上,根据《工业技术防泄露和保护法》(the Law on Prevention of Disclosure and Protection of Industrial Technology),电池技术是受国家利益保护的技术组合之一,该法律指定了包括半导体、电子、钢铁在内的13个领域的至少57项技术。它规定转让由国家补贴并被认为是战略性的技术需要获得政府授权(第11条第1款)。鉴于对能源转型、锂电池和富镍正极材料的特别关注,这项合作协议并没有被忽视。如果在同一次会议上其他三项保护技术转让的提议也被通过,特别是在汽车、钢铁和造船领域,那么L&F和Redwood之间关于电池的伙伴关系就没有得到政府的同意。正如保罗·切瑞蒂(Paolo Cerruti)在他的文章中所指出的那样,这样做的风险是很高的:“这关乎废除两个来自友好盟国的私人实体之间的商业协议!”但国家利益确实是国家利益。当敏感技术是商业交易的主题时,无论与哪个实体进行交易,政府管控都不能被搁置。

(二)

2023年4月19日,美国商务部BIS(工业与安全局)经过漫长谈判,对希捷科技公司因违反出口管制规定(外国直接产品规则)处以3亿美元罚款。确切地说,自2020年9月以来,该公司未经授权向华为出售了超过740万块HDD硬盘,因为它是这家中国巨头的独家战略供应商,鉴于此,另外两家有能力生产这些硬盘的美国公司很快就断绝了与它的关系。美国商务部采取这些限制的目的是什么?“更好地应对华为及其非美国附属公司对美国国家安全和美国外交政策利益构成的持续威胁。”考虑到这一点,未经有关部门授权,不得在明知对方与华为有关联的情况下达成交易。当在国外制造的产品使用受美国出口管制条例(EAR)限制或出口管制分类编码(Export Control Classification Numbers)指定的美国软件或技术时,该禁令也适用。

(2023年8月29日,美国商务部长雷蒙多访华之际,华为毫无征兆地开售搭载最新自研芯片的mate60系列手机,突破美国芯片封锁,图为互联网上广为流传的网友搞怪图)

有趣的是,美国企业是最先遭受经济后果的。如果不遵守规定,他们将面临受到制裁的风险,这是对国际贸易的明显干扰:出于国家安全的原因,政府禁止向目标公司(在本例中为华为)出口某些商品,否则将受到重罚。借助这一工具,华盛顿实际上能够通过国家安全之外的本国经营者行为逐步瞄准国家、竞争部门和竞争对手公司(本国的经营者无疑更倾向于达成交易并从商业交易中受益,而不是限制他们的业务)。近日,当提到美国另一项影响半导体技术的严格出口管制措施时,半导体行业协会对这种对于国家安全概念的严格解释表达了严肃的保留意见。这一领域完美地说明了美国如何在地缘政治竞争的背景下利用法律杠杆来对抗北京,从而在主权特权、商业需求和对供应链的影响之间游刃有余。

(图片来源:纽约时报)

(三)

新冠大流行,尤其是在早期阶段,震动了金融市场。一些公司发现自己面临流动性危机,因此很容易受到可能的敌意收购。为了保护他们的战略部门,几乎所有国家都采取或加强了保护性法规。其中,法国于1966年成为第一个拥有外国投资法律框架的欧洲国家。事实上,这种趋势早在新冠爆发之前就已经开始了。

近年来,法国出现了许多立法举措,以加强国家主权对战略部门的企业经营的控制,并扩大这些部门的定义。根据2014年5月14日第479号法令,能源、水、交通、电信和卫生领域涉及25%的投资行动时需要获得经济部长的授权。2019年,第486号法律将其他行业添加到此列表中:人工智能、数据、电子设备、航空航天。随着新冠危机的爆发,生物技术行业也被纳入此次加强管制的范围,对非欧盟投资者25%的门槛暂时降低至10%(2020年7月22日第2020-892号法令)。总体而言,我们看到政府对外国投资的监管有所加强。

2020年,活跃于航空航天和国防领域的美国公司Teledyne出价5亿欧元收购Ardian基金控股的法国科技公司Photonis。Photonis专门生产光电传感器,是法国军队夜视摄像机的独家供应商。为了应对这一行动,政府于2020年3月试图寻找其他买家,重点关注法国泰雷兹集团和赛峰集团,但没有成功。面对这一失败,只剩下法律解决方案:2020年12月18日,当局决定根据现行立法阻止这一收购尝试。给出了什么理由?有必要捍卫“国家战略利益”和“法国经济和工业主权”,哪怕是冒着阻止盟友之间的企业经营的风险。

(四)

2023年6月,倍耐力(Pirelli)将续签其股东协议,这是一份私人协议,新协议旨在规范公司治理,协议双方为中国化工/中化集团的中国人(其于 2015 年加入该公司的资本),以及与Marco Tronchetti Provera相关的意大利股东。持有相对多数股权的中国人正变得更加自信:他们希望对决策机制产生更大的影响力。该协议正在接受意大利政府的审查,意大利政府拥有“黄金权力”(golden power),这是干预战略公司运营的法律工具。从技术上讲,2012年推出的这项法规并未明确涵盖股东协议,但这并不重要;重要的是协议的本质,也就是说,如果按照他们希望的方向重新谈判,中国将获得多少权力。有趣的是,2015年,中国化工对倍耐力的收购,即便意义并非那么积极,也至少被视为值得欢迎的资本和额外资源的流入。但时代已经变了:考虑不再仅仅限于经济层面,中国的存在现在被视为对国家安全的潜在威胁。

(图为倍耐力公司生产的轮胎)

在这种情况下,政府强调了倍耐力的战略性质,因为该公司开发了用于轮胎的独特控制传感器,其能够存储各种用途的敏感数据。这些传感器可以收集有关车辆的信息,包括道路配置、地理位置和基础设施状况。由此收集的数据可以传输到云处理系统和超级计算机,以通过人工智能创建可用于例如智慧城市和“数字孪生”等尖端系统的复杂数字模型。

这种网络技术的重要性可以在许多行业中看到:工业自动化、机器对机器通信、机器学习、先进制造、人工智能、传感器和执行器的关键技术、大数据和分析。因此,这项技术被认为“具有国家战略重要性”。因此,政府于2023年6月16日颁布了一项法令进行干预:实质上是重写了股东协议。它确保首席执行官一职必须由意大利股东任命;它还为意大利股东保留了任何有关战略资产决议的提案权,需要4/5的绝大多数才能做出可能的相反决定;最后,它排除了中国股东在战略计划、研发和运营策略等方面的所有影响力和管理与协调的权力。换句话说,为了保护国家利益,问题是要记住最终由谁来决定,是否有规范性文件,是否存在敌对战略。

(五)

虽然这四个例子各不相同,但它们讲的是一回事,我试图在我的书《最强者的法律:法律作为国家间竞争的工具》(路易斯大学出版社,2023)中描述这一点。它们揭示了在与国家利益和安全相关的例外情况的掩护下,主权国家——也就是说,归根结底是国家——所动用的法律军火库。

(Luca Picotti的新书封面)

纯粹出于政治原因,敏感技术的出口须经政府授权,无论是一般授权还是针对特定国家或公司的授权;这可以防止外国实体收购具有战略性的本国公司,即使该外国实体来自盟国,以避免失去控制权。某些交易可以被施加特定的条件,例如通过干预公司治理或重写私人协议。面对这种主权干预,个人往往无能为力:在某些情况下,法律保护也被提供,但如果这种酌情决定是以安全或国家利益的名义作出的,我们怎么能挑战它呢?谁来决定什么构成国家安全?答案是主权权力本身,例如意大利政府在威望迪(Vivendi)试图收购蒂姆(Tim)的特殊条件下动用“黄金权力”。当时,该电信公司由Telecom Sparkle(其在地中海地区拥有超过500,000公里海底电缆)和Telsy Elettronica e Telecomunicazioni Spa(加密通信软件和先进设备提供商)控制。因此,电信已成为严格的安全问题,这为意大利政府非常粗鲁的干预提供了理由。事实上,这一领域处于法律与政治的边界:主权决定(译者:法律)难以进行审查;法律当然定义了形式,但最重要的是实质内容。

当前这一时期的特点是,在国家优先条款的影响下制定的保护性法规、制裁、出口管制和产业政策数量激增——例如《通胀削减法案》(Inflation Reduction Act),该法案将对给予美国合作伙伴补贴与其在美国本土开设工厂结合在一起。这是一个由法律、法规和政令组成的完整武器库,现已成为全球市场不可分割的一部分,各国和公司都被迫与之打交道。

确切的说,这种法律的军备竞赛早在新冠之前就已经开始了,但疫情、俄乌冲突以及中美竞争等多种因素的结合大大加速了这场竞赛。所有这一切都具有强烈的地缘政治意涵:为什么经常与经济自由理念联系在一起、更普遍地被称为自由主义国家的美国,拥有关于外国投资控制最严格之一的法律,拥有负责出口管制的强大商务部,以及财政部维护的近2,000页的清单,其中列出了世界各地所有受制裁的个人和实体?欧洲条约存在的理由是什么,它是否与如此激进的法律工具的使用相兼容?正如前面的例子所示,为什么各国不仅要审查涉及与敌对国家有联系的实体的经营活动,还要审查来自盟国的实体的经营活动?我们如何理解这些回归到国家的主权特权,以及欧洲一体化前景?国家安全的概念是否会进一步扩展?

所有这些问题都有在我的书中提出。我不知道我是否能够回答这些问题,但可以肯定的是,它们代表了一些涉及法律与地缘政治之间的边界,以及最强者的法律的隐喻框架(the metaphorical framework of the law of the stronges)的问题。最后的一个问题是:它已经成为我们这个时代的法则了吗?

原文链接:

https://legrandcontinent.eu/fr/2023/09/26/une-course-aux-armements-juridiques-le-droit-dans-la-guerre-des-capitalismes-politiques/

·译者介绍 ·

秦测皓,北京大学法学院2022级博士研究生

mRNA拿下诺奖,有啥应用前景?

澎湃新闻记者 李潇潇

诺贝尔奖终于落在全球新冠疫情期间名声大噪的mRNA技术上。

北京时间10月2日下午,瑞典卡罗琳医学院宣布,将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳·考里科(Katalin Karikó)和德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在信使核糖核酸(mRNA)研究上的突破性发现,这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度。

基于mRNA技术的新冠疫苗让mRNA技术获得全球关注,该技术也多次被认为有希望让相关研究者获得诺奖,这一期望终于在2023年成真。

诺奖之外,mRNA技术早已在商业化落地:全球诞生了美国的莫德纳(Moderna,MRNA.US)、德国的百欧恩泰(BioNTech,BNTX.US)、 CureVac(CVAC.US)等mRNA巨头;国内方面,有石药集团(1093.HK)、康希诺生物(688185.SH;6185.HK)、沃森生物(300142.SZ)、智飞生物(300122.SZ)、艾美疫苗(6660.HK)、百济神州(BGNE.NS;06160.HK;688235.SH)、复星医药(600196.SH;02196.HK)等上市公司重金布局,也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。

消除mRNA技术临床应用障碍

据新华社报道,随着分子生物学的进步,基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐渐研发出来。然而病毒依靠机体细胞才能复制,基于全病毒、病毒蛋白质和病毒载体的疫苗都需要大规模的细胞培养。在某些传染病疫情暴发时,快速生产疫苗就先要密集投入资源培养细胞。因此,长期以来研究人员一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术,但这个过程困难重重。

本世纪初,考里科和韦斯曼在美国宾夕法尼亚大学合作研究时注意到,机体免疫系统的树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物,从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们注意到,mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基,还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA(核糖核酸)中的碱基经常被化学修饰,而体外转录的mRNA没有这些化学修饰。是因为这种碱基修饰导致了区别吗?

为了验证这一想法,他们生产出了不同的mRNA变体,每种变体的碱基都有独特的化学修饰,并将其传递给树突状细胞。研究结果令人震惊:当mRNA中包含碱基修饰时,炎症反应几乎消除了。这一开创性的研究结果发表于2005年。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量,考里科和韦斯曼消除了mRNA技术临床应用道路上的关键障碍。基于此技术,针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的mRNA疫苗得以研发;新冠疫情暴发后,两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来。

东亚前海证券研报指出,mRNA疗法将经过修饰的mRNA模板递送到细胞内,在细胞内产生蛋白刺激人体免疫系统,从而达到治疗疾病的目的。相比于传统疗法,mRNA技术利用人体细胞直接在体内表达蛋白,因此有效性更好,尤其适用于一些不能成药的靶点,同时mRNA开发成本低,能极大缩短药物和疫苗的开发周期和成本。mRNA技术的应用领域十分广泛,可用于预防性疫苗、治疗性疫苗以及治疗药物等领域。

除了应用在新冠疫苗方面,从目前各家公司的管线来看,mRNA技术主要被应用在传染病和肿瘤领域,流感疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、狂犬疫苗等mRNA产品均在研发阶段。此外,以莫德纳为代表的公司还在推动mRNA技术在遗传性罕见病的治疗上。中信证券研报预测,非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元,mRNA产业链市场前景广阔。

三大mRNA巨头借新冠疫苗崛起,

百欧恩泰因专利被起诉

在mRNA三巨头中,最知名的当属百欧恩泰,其合作方包括“宇宙大药厂”美国辉瑞公司。2020年12月, 商品名为COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美获批紧急使用,成为美国首款获批使用的新冠疫苗。

辉瑞2021年财报显示,COMIRNATY年收入超360亿美元,成为当年的新“药王”。2022年财报显示,辉瑞全年营收1003亿美元,为历史最高水平,其中新冠疫苗收入378.06亿美元,占报告期总营收的比重约37%。

百欧恩泰在中国的合作伙伴是复星医药。2022年财报显示,复必泰于港澳台地区实现销售1500余万剂。自上市以来至2023年2月末,已累计接种超3100万剂。在制药板块销售额过亿的制剂单品或系列中,复必泰位列其中。

百欧恩泰成立于2008年,总部位于德国美因茨,于2019年在纳斯达克上市。凭借mRNA新冠疫苗在商业化方面的成功,其市值一度达到千亿美元,不过这一数字并未长期保持,当前其市值约260亿美元。

与百欧恩泰一样曾经市值达到千亿美元的另一家公司是美国的莫德纳,该公司成立于2010年,2011年开始正式运营,2018年在美国纳斯达克上市。商业化层面,莫德纳目前主要依赖新冠疫苗。

2020年12月18日, 美国FDA批准了莫德纳公司研发的新冠疫苗Spikevax的紧急使用授权,这是第二款获批在美国紧急使用的新冠疫苗。2022年财报显示,莫德纳全年营收达到192.63亿美元,营收排名全球药企第18位。值得关注的是,莫德纳正在加码中国投资。

今年7月5日,美国莫德纳公司总部曾向澎湃新闻记者确认,7月5日,公司签署了一份谅解备忘录和一项相关的土地合作协议,为莫德纳在中国研究、开发和制造mRNA创造机会。根据协议,生产的任何药物都将专门针对中国患者,而不会出口。

与百欧恩泰、莫德纳并列“mRNA三巨头”的还有德国CureVac公司,其官网显示,CureVac于2000年正式成立,是世界上第一家成功利用mRNA用于医疗目标的公司。

CureVac选择了“四大疫苗巨头”的葛兰素史克作为合作伙伴,涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不过相关研发并不顺利。2021年6月,CureVac公告称,其候选新冠疫苗三期临床试验的中期分析表明,疫苗预防新冠病症的初步有效性仅为47%,未能达到审批要求的至少50%以上的统计目标。官网资料显示,目前其产品管线走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗,处于二期临床阶段。目前,该公司市值15.34亿美元。

值得一提的是,莫德纳和CureVac均因为mRNA技术专利对辉瑞和百欧恩泰发起诉讼,认为新冠疫苗侵犯了其基础mRNA技术的专利。

新冠疫情过后,眼下多家巨头已经将mRNA技术放在人类更为关心的疾病上,例如癌症。去年10月,百欧恩泰创始人夫妇在接受采访时被问到“基于mRNA技术的癌症疫苗何时能用在患者身上”时,他们表示,可能会在2030年前出现。

国产mRNA公司布局者众,

商业化成果仍待观察

mRNA技术的千亿赛道前景潜力无限,国内已经有mRNA新冠疫苗获批,也有不少上市公司通过合作布局,但商业回报上,国内企业的前路仍有迷雾。

今年3月22日,石药集团的新冠mRNA疫苗(SYS6006)在中国纳入紧急使用,首款mRNA疫苗的猜测终于有了答案。对于该疫苗的商业化进展,石药集团提到,该疫苗在石家庄、上海以及江苏等省市开打。

此前,mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗,早已处于三期临床试验阶段。该疫苗目前仅在印尼获紧急使用许可,尚未在国内获批。沃森生物还与蓝鹊生物合作了mRNA疫苗,2023半年报提到,公司正积极推进疫苗上市许可药品注册申请的相关工作。

因腺病毒载体新冠疫苗而受到关注的康希诺生物也在布局mRNA疫苗。2023半年报显示,其mRNA新冠疫苗已完成临床2b期试验。今年8月7日,康希诺生物与阿斯利康签署《产品供应合作框架协议》,康希诺生物称,此次合作将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。

千亿民营疫苗巨头智飞生物也未缺席mRNA赛道。早在2020年12月7日晚间,智飞生物曾发布公告称,公司拟以自有资金人民币3500万元认购深信生物10.189%的股权,深信生物在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。2023年半年报只提到深信生物是参股公司,并未提及其他任何信息。

深信生物的另一个合作伙伴是百济神州,2022年7月,两家公司达成全球战略合作。根据协议条款,深信生物将从百济神州获得一笔首付款,并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。此外,通过授予百济神州其专有LNP技术平台的非独家使用许可,深信生物将收到一笔额外的首付款,并有权获得额外的里程碑付款。

艾美疫苗在2023半年报提到,公司研发二价mRNA新冠疫苗,截至目前,已在中国申请临床批件,并于2023年3月25日在巴基斯坦开展III期临床试验,目前该临床试验正处于收尾阶段。

斯微生物也是国内mRNA赛道的明星公司。今年7月,有消息称,从2023年7月21日起,斯微生物的天慈工厂暂停试运行,期间相关人员待岗,只保留少量必要人员维持工厂的基本运营、现场看护等工作。就上述消息,斯微生物回应澎湃新闻记者称,主要是因为大环境的客观因素存在,近期也不会有新冠疫苗的生产需求,所以先暂停试运营,把主要精力回归在研发上。

随后的8月24日,斯微生物其微信公众号发文称,公司将开展CDMO业务,即代工。9月底,上海市浦东新区人民法院一条限制消费令显示,对斯微生物采取限制消费措施,限制斯微生物及其法定代表人李航文不得实施多个高消费及非生活和工作必需的消费行为。

从靠mRNA技术多轮融资的明星企业到工厂停产、法定代表人限高,一时间引发行业对后疫情时代mRNA企业生存的讨论。就限高等消息,斯微生物和李航文并未就上述消息作出回应。澎湃新闻记者注意到,10月2日晚间,李航文在朋友圈转发诺奖消息,并配文称:“名至实归,为自己奋斗的道路感到骄傲。”

本期编辑 邹姗