阿比多尔结构(尔结构)

阿比多尔是什么药？对新型冠状病毒是否能有效？

#疫情下的慢病管理##中国药师上前线##关注新型肺炎#

背景

2020年2月4日，长江日报报道显示，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果：“阿比朵尔能有效抑制冠状病毒”。李兰娟院士说：根据初步测试，在体外细胞实验中显示：阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。此外，她建议将阿比朵尔列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》。

阿比多尔简介

阿比多尔，英文名Arbidol，是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。它是前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒已有多年，其疗效也得到国际专家的认可和青睐，并在日本和欧洲一些国家上市，2006年在中国获准上市。

图1：阿比多尔的化学结构

{ethyl 6-bromo-4-[(dimethylamino)methyl]-5-hydroxy-1-methyl-2- (phenylsulfanylmethyl)indole-3-carboxylate }

阿比多尔的作用机制

ARB的作用机制主要是通过激活体内2, 5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白), 特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合, 并阻断病毒基因穿入细胞核, 从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外, ARB还可诱导IFN产生, 具有免疫调节作用，表现为免疫激活作用。

图2：阿比多尔作用机制简略图

阿比多尔的体内吸收和分布

阿比多尔口服给药后迅速被胃肠道吸收。我国一项研究给予健康受试者单剂量口服阿比多尔200 mg，1.38 h后达到峰浓度，半衰期约为15.7 h。药物被吸收后，迅速分布于组织和器官中，以肝中（3.1%）分布最多，其次为脑垂体（1.7%）、肾（1.2%）和淋巴结（1.2%）等，并且相同时间点药物在组织内的浓度普遍高于血浆中浓度，提示阿比多尔有较强的组织亲和性。

阿比多尔的代谢和消除

阿比多尔在人体中主要通过肝代谢，经胆汁排泄入肠，通过粪便排出体外。阿比多尔总摄入剂量的40%在48 h内以原形排出，主要是通过粪便（38.9%），尿液很少（0.12%）。

阿比多尔的药物相互作用

阿比多尔平均血浆蛋白结合率为89.2%～91.6%，因此临床联合用药时，应谨防与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致药物浓度异常升高，出现药效增强甚至药物不良反应的发生。肝细胞色素P450酶（CYP450）3A4 是参与阿比多尔代谢的主要亚型，表明阿比多尔和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量。UGT1A9 是参与ARB 葡萄糖醛酸化的主要葡萄糖醛酸酶( UGT) 亚型。而另一研究发现，ARB 会抑制UGT1A9，因此，ARB 与需要UGT1A9 参与代谢的药物同时使用时，应注意药物间的相互作用。此外，在合用以下药物需要格外注意。（1）阿比多尔若与含铝制剂同时服用，则影响其吸收。建议在服用阿比多尔1～2 h后，再服用含铝制剂。（2）与丙磺舒同时应用，阿比多尔半衰期延长至10 h。

阿比多尔的安全性

ARB在人体中具有良好的耐受性和安全性，在俄罗斯和我国应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道。俄罗斯一项对照研究，给予39 名健康志愿者及22 名急性呼吸道疾病患者分别口服安慰剂及ARB 200 ～ 800 mg 10 d，随访观察10 ～ 15 d，2组各种检查结果没有任何差异。口服ARB 200 mg，tid，最常见的药物不良反应为消化道症状，其次为头晕，但在停药后均可好转。在一项对50名健康志愿者的耐受性和药动学研究中，50mg，100mg、200mg、500mg、1000 mg五个剂量均耐受良好。200mg组的Cmax为1.23ug/ml，Tmax和t1/2不随剂量变化，分别为1.6～1.8 hrs和16～21 hrs。

但需要注意的是ARB在流感等多种病毒感染中研究数据较为充分但ARB在新型冠状病毒（2019-nCoV）所致病毒性肺炎治疗中使用的安全性目前仍不清楚。

阿比多尔在特殊人群的使用

阿比多尔在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感治疗，暴露后预防以及流感季预防。俄版说明书中剂量如下：（治疗用法用量：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，每天4次，连续服用5天；

暴露后预防：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，每天1次，连续服用10～14天；

流感季预防：2～6岁每次50 mg，7～12岁每次100 mg，≥13岁及成人每次200 mg，一周2次，连续服用3周。）

我国尚无相关儿童临床研究数据。鉴于目前临床治疗药物现状及药物的可及性，特殊人群的用药在医生认为临床非常必要应用时，药师建议其用法用量可以参考下面厂家提供的资料（相较俄罗斯说明书其日治疗剂量要小）。

图3：厂家提供的阿比多尔推荐用法用量

但对于妊娠和哺乳妇女或>65岁老年患者、严重肾功能不全者，由于用药的安全性尚不明确，应用时需要慎用或不宜使用。

专家点评

2020 年 1 月 12 日，世界卫生组织正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为「2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）」，同时于同日发布了针对疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床处置指南。指南指出该疾病至今没有来自RCT研究的证据支持特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例，所以指南强调如果要尝试使用未获批的治疗方案应该通过伦理委员会的批准，并且需要进行严密的监测。阿比多尔在国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中推荐使用，但第四版和第五版中均被删去。

新型冠状病毒与SARS病毒有着一定的相似度，故在临床没有更好的药物问世之前，阿比多尔可能是临床较好的选择。截止目前，武汉，北京、上海、重庆、山西等省市，已将阿比多尔列入“新型冠状病毒感染的肺炎防控首批药品储备清单”。但是，关于阿比多尔用于治疗新型冠状病毒，目前李兰娟院士团队的研究仅限于体外细胞实验，其临床的有效性需要进一步通过临床试验的研究佐证。前面提到，我国阿比多尔说明书的适应证仅限用于“治疗由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。”鉴于目前临床治疗药物现状及药物的可及性，在医生认为临床非常必要应用时，需要充分取得患者的知情同意并与患者签署《超说明书用药知情同意书》，或参与临床试验研究的需签署《药物临床试验知情同意书》。目前中南大学湘雅医院已经在全球临床试验库中注册开展阿比多尔治疗研究，多家医疗机构也在中国临床试验注册中心注册开展了与新型冠状病毒治疗相关的临床研究，一起期待高质量的RCT试验带来更为客观的疗效数据吧。

【参考文献】

1.张菊,方峰.非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展.中国循证儿科杂志.2011(6):308-312.

2.纪晓光,赵艳红,张敏,等.阿比多尔抗SARS病毒的体外实验研究.解放军药学学报.2004(4):274-276.

3. 李洋,赵立.阿比多尔抗呼吸道病毒的药理作用与体外和体内疗效研究现状.中国临床药理学杂志.2019(6):1964-1968.

4. Y.S. Boriskin, I. A. Leneva, E. I. Pécheur, et al. A broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 997-1005.

5. E. I. Pécheur, V. Borisevich, P. Halfmann, et al. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. Journal of Virology, 2016, 90, 3986-3092.

华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部

作者简介：

何 艳，华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，抗感染专业临床药师。主要从事：医院药学﹑抗菌药物﹑天然抗菌产物研究。主持国家自然科学基金及湖北省自然科学基金各1项，参与国家﹑省市级课题项目十余项，获得湖北省科技进步二等奖一项（R=9）﹑三等奖一项（R=4）。发表学术论文20余篇，其中SCI收录7篇。参编﹑参议论著4部，为《中南药学》﹑《中国药师》杂志审稿专家。

毛笔书法汉字五体结构口诀（独体字部分）

根据几十年来对汉字结构的潜心研究, 临沂书法家崔易祥老先生总结了一套关于汉字毛笔楷书结构的理论,现总结其口诀奉献给大家。但愿对写楷书的书家能有所帮助。

一、汉字的结构分类共五种：

“方框半方框，两面半包围。独体加合体，汉字五类推”。

---------汉字分为独体字和合体字两种，独体字可分为独体、方框、半方框，合体又可分为两面包围和合体字。因此汉字结构共五种：独体字、方框字、半方框字、两面包围字和合体字。

二、书写的时候应该遵循的原则是：

1、“书法三昧仔细分，笔法精到第一真。字法结构要合理，章法布局要均匀”。

2、“下笔之先结构成，分好字体五种型。方框分出大中小，半框分向四面空。两面包围分三种，合体字要分纵横。独体字上分笔画，千万字体一掌中”。

3、“方框半框有增笔, 两面包围三类推。独体结构四十五，上下左右合体门”。

五种结构

一、独体字 300字（下同）

二、方框字结构

1、方框 30

2、增笔方框 20

3、异形框 5

三、半框字结构

1、半框 95

2、增笔半框 20

四、两面包围结构

1、右上包围 65

2、左下包围(捺） 140

（弯） 65

3、左上包围 140

五、合体结构（共5500字）

1、合体上下 2000

2、合体左右 3500

口诀：

长竖通上下，长横到两边。弯勾向右展， 底捺托上边。左撇有斜正，右捺有直弯。

心皿禸要扁，人头宝盖宽。 夕戈头超中，灬于横一般。方框要平正，半框有窄宽。

竖可通上下，横画莫相连。撇横中折半，斜撇靠中线。羊草竹两分，点竖占中间。

左右要争窄，上下要争宽。横画要平正，切莫右抗肩。竖画要正直， 切莫左右偏。

（方框字有固定型，大小扁窄细分明，上下结构要写扁，左右结构窄相成）。

独体字型分类

一、上宽下窄 例字：下

二、上窄下宽 例字：上

三、上下同宽 例字：目

四、中宽 例字：女

五、左斜 例字：夕

六、右偏 例字：戈

独体字有固定式，大小窄扁细分析。上下结构要写扁，左右写窄才适宜。

方框字有固定型，大小扁窄细分明。上下结构要写扁，左右结构窄相成。

一 独体字结构

口诀：

长竖通上下，长横到两边。弯勾向右展， 底捺托上边。 左撇有斜正，右捺有直弯。心皿禸要扁，人头宝盖宽。 夕戈头超中，灬于横一般。 方框要平正，半框有窄宽。竖可通上下，横画莫相连。 撇横中折半，斜撇靠中线。 羊草竹两分，点竖占中间。左右要争窄，上下要争宽。 横画要平正，切莫右抗肩。竖画要正直，切莫左右偏。

（方框字有固定型，大小扁窄细分明，上下结构要写扁，左右结构窄相成）。

独字分类

一、以上横为主笔------要盖下，上宽下窄，平正。

丁下百万页 歹耳可酉丽

二、以中上横为主笔------要盖下，平正。

士甘世垂重 六亡亦亥玄

三、以中横为主笔------要中宽上下窄，平正。

一十壬女子 击缶专舟丹

四、以中下横为主笔------属于合体字。要托上，平正。

共其典具兴

五、以下横为主笔。要托上，上窄下宽。平正。

二三卫工土 上止正立五 业亚巫豆丕 皿血生坐互 丑丘旦且 亘王玍玉主 丞亟里堇噩 点鱼丝丛韭

（二工皿血扁，其他要写宽。 横用于合体字上下横长，左右横短）。

六、以下竖笔------要横短竖长，悬针。

个巾币中丰 牛车耳半年 千干午平羊 辛吊革斗串书韦聿肃甫

七、以下垂露------要用垂露竖 不用悬针带。

卜下卞卡乍 彳丫爿弔乖

八、以下撇竖为主笔------左撇右竖。

亓开井并升 弗川州月卅 用周片舟丹看

九、以下平撇为主------上用横撇 。

千手禾乎重采夭 丰毛币氏氐斤爪

十、两分，以撇捺为主笔。

八 癶------八字要写扁 撇捺两分张 右捺头要长 左撇要写短。要上窄下宽，对称左轻右重，稍扁下平。

十一、以下撇捺交叉------下平横短，上窄下宽 。

乂义又叉大 太犬夭天夫 火灭久欠尺 失矢奭爽臾人

人----人字左撇要写直。 上粗下细看仔细，交叉之处靠中上 ，撇捺下面要平齐。

入-----入字撇写轻，右捺头超中，交叉靠中上，撇捺下面平。

十二、长竖撇捺------竖要镰刀撇，对称下平。

丈史吏更夷

十三、长横撇点------上下窄横宽，下面要用点。

夬央夹头买

十四、短横撇点------横短用反捺，字头用于上下结构合体。也要用反点。

不木禾采

十五、左撇撇捺------撇不相同，下宽上窄。

反友及发皮

十六、以下合体撇捺。上小下平对称，上窄下宽。合体。

父爻文交艾 支殳叟变受 （合体字结构 上小下要宽）。

十七、平捺------平捺托上边。上小下要宽。

廴辶之疋乏。合体：疋足走是楚。

（之字一点要占中，右挑要斜不要平，左撇超过右挑头，捺要上斜下要平。）

十八、以竖勾撇捺为主笔。要横短撇捺长。上部要写窄，撇捺要写宽。竖勾要写长，剑型记心间。木字勾，要下宽。

木禾本术朱 未末耒来束 米柬秉乘果

十九、水字勾-----左撇不靠竖，左右对称 ，下宽，下要剑字型。

水永承

二十、豕字-------竖弯勾向左，末撇与右捺对称，行成剑型，下宽 。

豕家象

二十一、衣字------中竖左移不占中，左右对称，形成剑型。

衣农辰。

二十二、下左勾左撇------应窄长竖勾右移，半箭型。

才牙矛身豸 寸字要用点

二十三、右勾右捺-------竖勾左移，捺不可长，下宽。

长艮良丧畏

二十四、横折左勾------斜勾对中央。

力办为万方

二十五、左向弧勾-------应窄长，有长横短横。

了孑孓子于 予手乎事争

二十六、弓字-------应窄长，折勾对中。

弓亏乃 马丐丏与

二十七、马字勾---繁体四点上窄下宽，第三点对左竖勾包第二点，第四点外出。

爲冩馬鳥烏焉岛

二十八、右向勾右戈。上窄下宽戈伸长。

氏氐民。

二十九、右向弯勾------也字横应斜稍宽扁，勾右伸。

乙飞也乜巴匕㔾己巳已

三 十、毛字勾-------竖勾占中，横稍斜右伸。

七乇毛屯电

三十一、儿字-------撇小弯长上窄下宽。

儿几凡兀无冘瓦 九丸龙尤见鬼㐬

三十二、心字------勾左点稍远。点居上勾向左上。扁宽。

心必

三十三、巛字---------上下同宽应稍扁。

巛

三十四、斤字------平撇靠中 ，竖撇短竖应长。

斤斥

三十五、爪字------上窄下宽，撇捺对称。

爪瓜

三十六、小字-------竖勾别长，点左低右高。小字下宽记心中。

小示尔系乐东字

三十七、氺字------同水用反捺。

氺求隶

三十八、厶字------三角形应写小。

厶么幺公云

三十九、虫字------应小别写大。

虫虽䖝茧蚩

四十、左向撇夕字-----窄长斜撇居于中，不用太直应弧型。

夕歹少乡㐱 严声产尹卢

四十一、厂字-------点横居中，撇应陡。

厂广尸户虍（五字要记熟）

四十二、右戈-------戈头超中线，弧弯形右伸。

弋戈戋气曳

四十三、左撇下口------合体应写窄。

石右名君启后居 者眉肩

四十四、右上点字------贴零，补笔。

弋戈戋术犬书 尤龙尨发犮甫求

四十五、左上撇字-----左撇算补笔 右点算贴零，左撇于右点。不在重心中，

午牛生矢年 朱缶先身失 舟白自向甪

（左撇应写小，补笔。左撇算补笔）。

四十六、两点三撇加四点，弯勾立刀单双耳，此笔法不发音，四面合体才成字。

冫彡刂 阝卩 （ 做偏旁。两点三撇单双耳 左右结构才成字）。

彐（做字底）。

崔易祥《千字文》