睾丸肿瘤患儿5次鉴别诊断无果，最后发现真相竟是……
*仅供医学专业人士阅读参考这例睾丸肿瘤的诊治错综复杂，绝非手术切除如此简单！
整理 | 鹿其临 近日，中国医师协会儿科医师年会暨儿科发展论坛线下会议与郑州展开，儿科领域的多方专家聚首于此，传道授课，热烈探讨最新的儿科话题。6月30日下午，上海交通大学医学院附属儿童医院李嫔教授为我们带来的一则精彩睾丸肿瘤病例分享：原来这样一例简单的睾丸肿瘤，还与内分泌有着如此千丝万缕的密切关系！图1 上海交通大学医学院附属儿童医院李嫔教授接受医学界儿科频道采访诊断为睾丸肿瘤，但鉴别诊断仍疑点重重！先到外科就诊，查出睾丸肿瘤
正如我们所想，这位男性患儿7岁6月龄，因“双侧睾丸肿大20天”而先到了泌尿外科门诊就诊，而非内分泌科。查体发现患儿双侧睾丸增大6-8ml，可触及多发结节，阴茎发育正常，未及阴毛；乳房发育，双乳可及少许乳核。B超检查结果为双侧睾丸多发结节灶，部分结节内钙化，多发钙化性病变，右侧睾丸有混合性肿块。外科根据B超的结果确定患儿为肿瘤，由于担心其为恶性，第一时间检查了甲胎蛋白（AFP），结果1.33ng/ml，数值正常。然而该肿瘤具体是良性还是恶性，是否与Leydig细胞或Steroli细胞有关系？患儿是7岁多的男孩子却有乳房发育，原因究竟是什么？于是，带着这些外科未能解决的问题，患儿转诊到了内分泌科进行详细检查。转诊内分泌科，多项指标却正常
患儿身高1.44m，超过97%同性同龄人，但其体重36.4，身体质量指数（BMI）17.6kg/m2，身材匀称，并无超重或肥胖；也无特殊面容，智力正常。然而患儿的口唇和阴囊处见多发色素痣，双乳处在发育B2期，可及乳核，乳晕无色素沉着；双侧睾丸6-8ml，右侧可触及直径约1cm的质硬肿物，阴茎长约3.5cm，睾丸处在发育PH1期，无腋毛、胡须、面部座疮、牛奶咖啡斑。实验室检查发现患儿黄体生成素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、睾酮等性激素全部正常，说明睾丸肿瘤并无分泌性激素功能；肿瘤指标、甲状腺功能、肝肾功能无异常；促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇等肾上腺功能指标也无异常；抗米勒管激素（AMH）、血清抑制素B（INHB）正常，说明睾丸仍有功能；染色体核型46，XY，正常；荧光原位杂交技术（FISH）检测无SRY基因缺失。影像学检查除阴囊超声显示右侧睾丸混合性肿块，双侧睾丸多发钙化性病变外，并无异常。由此可见，该患儿并无性早熟，肿瘤也无分泌功能，其到底是那种睾丸肿瘤呢？内分泌科只能再对患儿进行鉴别诊断。5种常见睾丸肿瘤全鉴别，却仍不能确定！
首先被怀疑的是男性先天性肾上腺皮质增生症（CAH）常见的并发症睾丸肾上腺残余瘤 （TART），常发生在CAH控制较差的青少年或成年患者中，80%以上发生在双侧睾丸，肿瘤通常为良性，可伴有疼痛。但形成TART的两个先决条件是睾丸内肾上腺残余细胞和高ACTH血症，患儿的肾上腺指标和相关超声检查全部正常，显然和TART不太匹配。睾丸卵黄囊瘤（YST）是青春期前患儿最常见或次常见的肿瘤，也是青春期前最常见的恶性肿瘤。多数患儿AFP增高，而该患儿超声未提示YST，且AFP正常，因此暂不考虑YST。性腺母细胞瘤是睾丸生殖细胞肿瘤的癌前病变，通常是良性肿瘤，但约50%可发生恶变；常发生于青春期后，也可见于青春期前儿童，常合并性别发育异常而无临床症状。由于该肿瘤几乎都发生在性腺发育不良、特别有Y染色体物质的患儿，而我们的患儿性腺发育不良病史，睾丸发育良好，因此排除性腺母细胞瘤。睾丸间质细胞（Leydig细胞）肿瘤较为少见，早期常为良性，>90%为单侧发病，常表现为无痛性睾丸肿块、性早熟，睾酮水平升高，ACTH水平正常或降低。而患儿的睾酮水平并不高，促性腺激素释放激素（LHRH）激发试验、人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发试验也无异常，因此也排除Leydig细胞肿瘤。睾丸支持细胞（Steroli细胞）肿瘤属于性腺基质肿瘤，其通常睾丸包膜完整，约占睾丸肿瘤的1%，恶性率约10%-22%，有3种病理分型，查体可触及睾丸内质硬肿物，多无触痛；血性激素、HCG、肿瘤指标等检查多正常。然而该病临床诊断较为困难，明确诊断需要依靠术中及术后病理检查。因此该患儿的睾丸肿瘤究竟是何方妖魔，仍不得知。基因测序揭开谜底，查出病因后仍需不断监测！在多次鉴别诊断无果的情况下，经验丰富的内分泌科团队想到了基因检测，进一步去寻找睾丸两侧的肿瘤与钙化、色素痣、乳房发育之间是否有关联。这不做不知道，一做吓一跳！全外显子组测序结果显示，患儿的17号染色体长臂24.2区域存在约30kb的杂合缺失，其父母无该变异，即de novo突变。而该缺失区域包含2个蛋白编码基因PRKAR1A和FAM20A，其中PRKAR1A缺失可导致Carney综合征——这是一种罕见的多发性内分泌肿瘤和着色斑综合征，其特征为异常的皮肤和黏膜色素沉着、黏液瘤（主要位于心脏、皮肤和乳腺)）、内分泌肿瘤以及黑色素性神经鞘瘤。如患儿真的患有Carney综合征，可以说基因检测做得非常明智！在以上Carney综合征的特征中，内分泌肿瘤包括原发性色素结节性肾上腺皮质疾病、垂体腺瘤、甲状腺肿瘤、睾丸肿瘤和卵巢病变，50%以上的男性患者睾丸会出现一种或多种肿瘤[Sertoli细胞肿瘤、原发性大细胞钙化Sertoli细胞瘤（LCCSCT）、Leydig细胞肿瘤]，其中43%的LCCSCT累及双侧睾丸。而Carney综合征患者往往可能有2个不同的基因变异位点，一是位于17号染色体长臂24.2-24.3区域（CNC1基因位点）的PRKAR1A基因失活突变，二是位于2号染色体短臂16区域上CNC2基因位点突变；70%呈常染色体显性遗传，30%为de novo变异。PRKAR1A基因失活突变后失去对其编码蛋白激酶A（PKA）的1a型调节亚基（R1a）的调控，导致环磷酸腺苷（cAMP）-PKA通路的活化，引发Carney综合征。满足2项主要诊断标准或1项主要诊断标准+1项次要标准的患者即可诊断为Carney综合征（图1），显然，患儿色素痣、睾丸特征性钙化、PRKAR1A基因失活，符合该病的诊断标准。图1 Carney综合征诊断标准随后患儿进行了右侧睾丸肿瘤剜除术的治疗，李教授介绍道，如进行正规的随访和治疗，而不发生心脏黏液瘤导致的栓塞或心律失常、心脏术后心肌病以及砂粒体型黑色素性神经鞘瘤转移、胰腺癌及其他系统恶性肿瘤，患者的寿命可接近正常。但要获得最佳的预后，仍需在随访中进行观察和监测。Carney综合征患者的随访中，需要常规进行如下监测：甲状腺超声，女性患者进行卵巢超声，肾上腺计算机断层扫描（CT）排查原发性色素结节性肾上腺皮质病，垂体核磁共振成像（MRI）排查垂体瘤，脊柱、胸腹部、后腹膜、骨盆MRI排查砂粒体型黑色素性神经鞘瘤。此外，儿童期时，每年应进行一次超声心动图检查（如确诊心脏黏液瘤，每半年一次，下同）、睾丸超声，监测性发育和生长速率；青春期时，每年应进行一次超声心动图检查、睾丸超声、皮肤评估、内分泌激素检测（血清生长激素、催乳素、胰岛素样生长因子1，必要时进行尿游离皮质醇等Cushing综合征的相关检测）。
会议小结
讲述完如此一个复杂的病例之后，李教授在最后总结道，睾丸肿瘤并不是我们想象中的那么简单，需要多学科的联合处理，因为该疾病中睾丸内钙化可能对后续睾丸功能持续损害。我们需要外科评估睾丸形态变化，保护睾丸功能；需要内科每半年至一年进行随访并评估睾丸功能，定期随访甲状腺、心超等情况；后续还可能需要遗传科的生育咨询及产前诊断。总而言之，我们绝不可小瞧这看似简单的睾丸肿瘤，应更全面地为患者的诊疗多加思考！专家简介李嫔教授
博士，博士生导师，主任医师
二级教授，享受国务院政府特殊津贴专家
上海市儿童医院 内科教研室主任，内分泌科主任
中华医学会儿科分会委员
上海医学会儿科分会副主任委员
上海医学会儿科分会小儿内分泌代谢学组组长
上海医学会分子诊断分会委员及罕见病分会委员
中国医师协会儿科分会第三届委员
中国医师协会儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长
中华实用临床杂志、上海交通大学学报（医学版），临床儿科杂志、中国实用儿科杂志编委
承担包括国家自然科学基金，上海科委、卫计委重大、重点项目20项。获上海医学科技奖1项，中国妇幼健康科技奖1项
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